Camino hacia la precisión: los medicamentos contra el cáncer dirigidos van de la mesa al ensayo y a la cabecera
En 1972, Janet Rowley se sentó a la mesa y recortó pequeños cromosomas de fotografías que había tomado en su laboratorio. Una a una, fue recortando las figuritas que sus hijos llamaban muñecos de papel. Luego los colocó con cuidado en 23 pares iguales y advirtió a sus hijos que no estornuden.
El médico científico acababa de dominar una nueva técnica de tinción de cromosomas durante un año sabático en Oxford. Pero fue en el comedor de su casa de Chicago donde hizo el descubrimiento que alteraría dramáticamente el curso de la investigación sobre el cáncer.
Al analizar los cromosomas de un paciente con leucemia mieloide aguda (LMA), notó que segmentos de Los cromosomas 8 y 21 se separaron e intercambiaron lugares.—un comercio genético llamado translocación. Observó los cromosomas de otros pacientes con AML y vio el mismo intercambio: la translocación 8;21.
Más tarde, ese mismo año, vio otra translocación, esta vez en pacientes con un tipo diferente de cáncer de sangre llamado leucemia mieloide crónica (LMC). Se sabía que los pacientes con leucemia mieloide crónica tenían una anomalía desconcertante en el cromosoma 22 que lo hacía parecer más bajo de lo normal. La anormalidad fue llamada el cromosoma filadelfia después de su descubrimiento por dos investigadores en Filadelfia en 1959. Pero no fue hasta que Rowley se inclinó sobre su mesa meticulosamente puesta que quedó claro por qué el cromosoma 22 era más corto: una parte se había roto e intercambiado lugares con una pequeña sección del cromosoma 9, una translocación 9:22.
Rowley tuvo la primera evidencia de que las anomalías genéticas eran la causa del cáncer. Publicó sus hallazgos en 1973, y la translocación de LMC se publicó en un estudio de un solo autor en Nature. En los años siguientes, defendió firmemente la idea de que las anomalías eran importantes para el cáncer. Pero inicialmente fue recibida con escepticismo. En ese momento, muchos investigadores consideraban que las anomalías cromosómicas eran el resultado del cáncer, y no al revés. Los hallazgos de Rowley fueron rechazados por el prestigioso New England Journal of Medicine. «Al principio tenía una especie de tolerancia divertida», dijo antes de su muerte en 2013.
El nacimiento de los tratamientos dirigidos
Pero las pruebas se acumularon rápidamente. En 1977, Rowley y dos de sus colegas de la Universidad de Chicago identificaron otra translocación cromosómica:15;17—que causa un cáncer de sangre poco común llamado leucemia promielocítica aguda. En 1990, se habían identificado más de 70 translocaciones en cánceres.
La importancia también aumentó rápidamente. Tras el descubrimiento de Rowley de la translocación 9;22 en la CML, los investigadores descubrieron que el interruptor genético crea una fusión de dos genes. Parte del gen ABL que normalmente se encuentra en el cromosoma 9 se une al gen BCR en el cromosoma 22, creando el gen de fusión BCR::ABL que causa cáncer en el cromosoma 22. Esta fusión genética codifica una proteína de señalización, una tirosina quinasa, que está permanentemente bloqueada. en modo «activo». Como tal, activa perpetuamente vías de señalización que hacen que los glóbulos blancos crezcan sin control.
A mediados de la década de 1990, los investigadores desarrollaron un fármaco que bloquea la proteína BCR-ABL, un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) llamado imatinib. Para los pacientes en la fase crónica de la leucemia mieloide crónica (alrededor del 90 por ciento de los pacientes con leucemia mieloide crónica), el imatinib aumentó la tasa de supervivencia a 10 años de menos del 50 por ciento a un poco más del 80 por ciento. Imatinib (vendido como Gleevec o Glivec) recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos en 2001, lo que marcó la primera aprobación para una terapia contra el cáncer dirigida a un cambio genético conocido.
Con el éxito del imatinib, despegaron las terapias dirigidas contra el cáncer, también conocidas como medicina de precisión. A principios de la década de 2000, había un interés generalizado entre los investigadores por identificar con precisión la base genética del cáncer. Al mismo tiempo, el desarrollo revolucionario de la secuenciación genética de próxima generación actuó como combustible para aviones en este floreciente campo. La tecnología ha facilitado la identificación de mutaciones y anomalías genéticas que provocan cánceres. La secuenciación se considera ahora un estándar de atención en el diagnóstico, tratamiento y manejo de muchos tipos de cáncer.
El desarrollo de terapias contra el cáncer dirigidas genéticamente se ha disparado. Las clases de TKI, como el imatinib, se han expandido con especial rapidez. Ahora hay más de 50 TKI aprobados por la FDA dirigido a una amplia variedad de cánceres. Por ejemplo, los TKI lapatinib, neratinib, tucatinib y pirotinib se dirigen receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), que está muy extendido en algunos cánceres de mama y gástrico. El TKI ruxolitinib se dirige a la Janus quinasa 2, que a menudo está mutada en cánceres de sangre poco comunes. mielofibrosis y el policitemia vera de cáncer de sangre de crecimiento lento. Mientras tanto, los pacientes con leucemia mieloide crónica ahora tienen cinco terapias con TKI para elegir.
