Las pastillas de ketamina para la depresión dan resultados positivos en las pruebas, pero con salvedades
Después de que una terapia con MDMA para el trastorno de estrés postraumático no logró impresionar a los asesores de la Administración de Alimentos y Medicamentos a principios de este mes, los investigadores están avanzando con otro psicodélico, una dosis oral de liberación lenta de la droga alucinógena ketamina, como terapia para el tratamiento. pacientes resistentes. depresión.
En un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo, los investigadores probaron tabletas de ketamina de liberación lenta tomadas dos veces por semana. El ensayo, patrocinado por Douglas Pharmaceuticals, con sede en Nueva Zelanda, concluyó que la ketamina es segura en comparación con el placebo. En la dosis más alta del ensayo, el tratamiento mostró cierta eficacia contra la depresión en pacientes que ya habían probado una media de casi cinco antidepresivos sin éxito. según los resultados publicados el lunes en Nature Medicine.
Pero el ensayo de fase II, que comenzó con 231 participantes, indicó que el grupo de pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento puede ser bastante limitado. Los investigadores detrás del estudio eligieron un diseño de «enriquecimiento» inusual para probar el tratamiento de la depresión. El objetivo era prevenir las altas tasas de fracaso que se observan a menudo en los ensayos de tratamiento de la depresión, incluso en pacientes sin casos resistentes al tratamiento. Pero incluso después de seleccionar pacientes que inicialmente respondieron a la ketamina, el 59,5% de los participantes enriquecidos abandonaron el ensayo antes de su finalización, en gran parte debido a la falta de eficacia.
Diseño enriquecido
En la fase de enriquecimiento inicial del estudio, los 231 participantes recibieron una pastilla de ketamina de 120 miligramos todos los días durante cinco días. Todos los participantes sabían que estaban recibiendo ketamina, lo que podría introducir un sesgo si los participantes esperaban que el medicamento funcionara. Unos días después del tratamiento de cinco días, el octavo día, los investigadores evaluaron los síntomas de depresión utilizando una escala estandarizada común llamada Escala de calificación de depresión de Montgomery-Asberg (MADRS). Es un cuestionario de 10 ítems, en los que cada ítem recibe una puntuación de 0 a 6 puntos, totalizando una puntuación máxima de 60. Cuanto mayor es la puntuación, más grave es la depresión. Los 231 participantes comenzaron el ensayo con puntuaciones de 20 o más, lo que indica al menos una depresión moderada. La puntuación promedio fue de aproximadamente 30. Los investigadores consideraron que un paciente habría logrado la remisión de sus síntomas depresivos si su puntuación hubiera caído a 10 o menos durante el estudio.
El octavo día de la fase de enriquecimiento, 132 de 231 participantes (57 por ciento) lograron la remisión y otros 36 participantes lograron al menos una reducción del 50 por ciento en su puntuación MADRS. Como tal, 168 (72 por ciento) de los participantes del ensayo inicial pasaron a la siguiente fase del ensayo. Aquellos que no respondieron a la medicación no continuaron.
La siguiente fase fue la parte del estudio aleatorizada, doble ciego y controlada con placebo, que también probó diferentes niveles de dosificación de ketamina. Los 168 pacientes que respondieron a la ketamina fueron asignados aleatoriamente a uno de cinco grupos: grupo de placebo o grupo de ketamina, con dosis de 30 mg, 60 mg, 120 mg o 180 mg. El tamaño de los grupos osciló entre 31 y 37 participantes. Cada grupo recibió su dosis dos veces por semana durante 12 semanas.
Al final, el día 92 del ensayo, los investigadores pudieron observar una respuesta a la dosis, es decir, parecía haber mejoras graduales en los síntomas depresivos entre los grupos a medida que la dosis aumentaba hasta el nivel más alto, 180 mg. Sin embargo, sólo la dosis de 180 mg mostró mejoras estadísticamente significativas. El día 92, los participantes restantes en el grupo de 180 mg obtuvieron puntuaciones MADRS que fueron, en promedio, 6,1 puntos más bajas que las puntuaciones de los participantes restantes en el grupo de placebo. En otras palabras, los participantes del grupo de 180 mg obtuvieron puntuaciones finales que promediaron una caída de 14 puntos con respecto a su puntuación MADRS inicial, mientras que el grupo de placebo promedió una caída de 8 puntos.
Los investigadores informaron que estos resultados mostraron «una mejora estadísticamente significativa y clínicamente significativa en los síntomas depresivos».
Retiros
Sin embargo, es importante señalar que el día 92 del ensayo, sólo 68 de los 168 participantes que respondían a la ketamina permanecían en el ensayo. Los otros 100 participantes (59,5% de los 168) ya se habían rendido. De los 100 que abandonaron, 94 lo hicieron por falta de eficacia (definida como una puntuación MADRS de 22 o más durante el ensayo). Para los otros seis, cuatro abandonaron por razones no especificadas, uno abandonó debido a un evento adverso y un hombre de 65 años que recibió la dosis de 180 mg se suicidó el día 42 del ensayo. Los investigadores que realizaron el estudio determinaron que se debía a la depresión.
El día 92, sólo 11 de 37 participantes permanecían en el grupo de placebo y 18 de 32 permanecían en el grupo de dosis de 180 mg. Por lo tanto, la diferencia final estadísticamente significativa de 6,1 puntos calculada entre el grupo de placebo y el grupo de dosis de 180 mg se basó en las puntuaciones de sólo 29 de los 168 participantes.
Los autores reconocen que el diseño de su ensayo “probablemente sobreestimará los niveles de respuesta al tratamiento de la población” y que “se necesitan futuros ensayos clínicos no enriquecidos para resolver este problema”.
Sin embargo, los investigadores informaron que las dosis orales de ketamina parecían seguras. En el ensayo, no se observaron efectos secundarios cardiovasculares, en particular ningún aumento en las lecturas de la presión arterial como se observó anteriormente con la ketamina. También hubo tasas bajas de disociación y tasas muy bajas de sedación, escribieron los investigadores. De lo contrario, los efectos secundarios comunes incluyeron dolor de cabeza de leve a moderado, mareos, ansiedad, estado de ánimo deprimido y disociación.
El estudio no recopiló datos específicos sobre posibles abusos o desvíos. La mayor parte de la dosificación en la segunda fase del ensayo se realizó en casa, lo que puede generar preocupación entre los médicos. Los investigadores informaron sólo de forma anecdótica que no conocían a ningún participante que quisiera tomar las pastillas. También señalaron que las tabletas de ketamina son difíciles de romper. Un participante fue retirado del estudio debido a «falta de cumplimiento».
