Mutaciones en un gen no codificante asociado a discapacidad intelectual
Casi 1.500 genes han sido implicados en discapacidades intelectuales; sin embargo, para la mayoría de las personas con tales deficiencias, las causas genéticas siguen siendo desconocidas. Quizás esto se deba en parte a que los genetistas se han centrado en tramos equivocados de ADN cuando investigan. Para corregir esto, Ernest Turro –un bioestadístico especializado en genética, genómica y diagnóstico molecular– utilizó datos de secuenciación del genoma completo del Proyecto 100.000 Genomas buscar áreas asociadas a la discapacidad intelectual.
Su laboratorio encontró una asociación genética que es la más común hasta ahora asociada con anomalías del desarrollo neurológico. Y el gen que identificaron ni siquiera produce una proteína.
Problemas con el empalmeosoma
La mayoría de los genes incluyen instrucciones sobre cómo producir proteínas. Eso es verdad. Y, sin embargo, los genes humanos no están organizados linealmente; o más bien, están organizados linealmente, pero no de forma contigua. Un gen que contiene las instrucciones sobre qué aminoácidos deben unirse para formar una proteína particular (hemoglobina, insulina, serotonina, albúmina, estrógeno, cualquier proteína que desee) es modular. Contiene parte de la secuencia de aminoácidos, luego tiene un fragmento de ADN que es en gran medida irrelevante para esa secuencia, luego un poco más de la secuencia de proteínas, luego otro fragmento de ADN aleatorio, de un lado a otro hasta el final de la proteína. Es como si cada uno de estos párrafos en prosa estuviera separado por una serie de letras no relacionadas (pero no por un párrafo significativo de un artículo diferente).
Para leer este artículo de forma coherente, habría que eliminar las letras intercaladas entre sus párrafos. Y eso es exactamente lo que sucede con los genes. Para leer el gen de forma coherente, la célula dispone de una maquinaria que separa las secuencias intermedias y vincula las instrucciones de producción de proteínas en un todo continuo. (Esto no sucede en el ADN mismo; sucede con una copia de ARN del gen). La maquinaria de la célula obviamente se llama espliceosoma.
Hay alrededor de cien proteínas que forman el espliceosoma. Pero el gen que acabamos de descubrir y que está tan fuertemente asociado con los trastornos del desarrollo neurológico no codifica ninguno de ellos. En cambio, codifica una de las cinco moléculas de ARN que también forman parte del complejo de espliceosoma e interactúan con los ARN que se están empalmando. Se ha descubierto que las mutaciones en este gen están asociadas con un síndrome con síntomas que incluyen discapacidad intelectual, convulsiones, baja estatura, retraso en el desarrollo neurológico, sialorrea, retraso motor, hipotonía (tono muscular bajo) y microcefalia (tener una cabeza pequeña).
Datos de soporte
Los investigadores reforzaron su hallazgo examinando otras tres bases de datos; en todos ellos encontraron más personas con el síndrome que presentaban mutaciones en este mismo gen. Las mutaciones ocurren en una región notablemente conservada del genoma, lo que sugiere que es muy importante. La mayoría de las mutaciones eran nuevas en los afectados -es decir, no heredadas de sus padres-, pero hubo un caso de una mutación específica en el gen que sí fue heredada. En base a esto, los investigadores concluyeron que esta variante específica puede causar un trastorno menos grave que las otras mutaciones.
Muchos estudios que buscan genes asociados a enfermedades se han centrado en buscar catálogos de genes codificadores de proteínas. Estos resultados sugieren que podríamos haber pasado por alto mutaciones importantes debido a este enfoque.
Medicina da Natureza, 2024. DOI: 10,1038/s41591-024-03085-5
